恩维达 恩沃利单抗注射液 药理毒理
【药理毒理】
药理作用：程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号（如IFN-γ）诱导。PD-L1通过与PD-1和CD80（B7.1）的相互作用阻断T细胞功能和激活。PD-L1通过与其受体结合降低细胞毒性T细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。恩沃利单抗注射液为PD-L1单域抗体与突变的人免疫球蛋白IgG1可结晶片段（Fc）的融合蛋白，可与PD-L1结合，阻断PD-L1与PD-1或CD80之间的相互作用，解除肿瘤通过PD-1/PD-L1通路对T细胞的抑制作用，激活抗肿瘤免疫应答。恩沃利单抗未见诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。在重建人免疫系统的A375-hPDL1细胞小鼠移植瘤模型中，恩沃利单抗可抑制肿瘤生长。毒理研究：遗传毒性：恩沃利单抗尚未开展遗传毒性研究。生殖毒性：恩沃利单抗尚未开展生殖毒性研究。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中，恩沃利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但上述试验中的部分动物尚未性成熟。文献报道，PD-1/PD-L1通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制PD-L1信号可导致胎儿流产率增加。因此，妊娠期给予恩沃利单抗具有流产率或死胎增加的潜在风险。文献报道，PD-1与PD-L1基因敲除小鼠中可见免疫介导的疾病。基于作用机制，胎仔暴露于恩沃利单抗可能会增加免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险。致癌性：恩沃利单抗尚未开展致癌性试验。其他毒性：文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1/PD-L1信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。