药代动力学
吸收 皮下（SC）注射50mg至300mg阿利西尤单抗后，血清浓度达峰时间（tmax）中位值为3-7天。在腹部、上臂或大腿单次皮下注射75mg阿利西尤单抗后，药代动力学特征相似。通过群体药代动力学分析确定，皮下给药后阿利西尤单抗的绝对生物利用度约为85％。观察到略高于剂量比例性增加，剂量翻倍（从75mg至150mgQ2W）时，阿利西尤单抗总浓度增加至2.1-2.7倍。 分布 静脉给药后，分布容积约为0.04至0.05L/kg，表明阿利西尤单抗主要分布在循环系统中。 代谢 未进行特异性的代谢研究，因为阿利西尤单抗是一种蛋白质。预期阿利西尤单抗可降解为小肽和单个氨基酸。 消除 观察到阿利西尤单抗的两个消除相。低浓度时，主要通过与靶点（PCSK9）的可饱和结合消除；较高浓度时，主要通过非饱和的蛋白水解途径消除。基于群体药代动力学分析，在接受阿利西尤单抗单药治疗（75mgQ2W或150mgQ2W，皮下给药）的患者中，稳态时阿利西尤单抗的中位表观半衰期为17-20天。当与他汀类药物联合使用时，阿利西尤单抗的中位表观半衰期为12天。 特殊人群 性别 基于群体药代动力学分析，性别对阿利西尤单抗药代动力学没有影响。 老年患者 基于群体药代动力学分析，年龄与稳态下阿利西尤单抗暴露量的微小差异相关，对疗效或安全性没有影响。 体重 在最终群体PK模型中，体重被确定为影响阿利西尤单抗药代动力学的显著协变量。与体重在50kg至100kg之间的患者相比，体重大于100kg的患者接受75和150mgQ2W给药方案后达到稳态时，阿利西尤单抗暴露量（AUC0-14d）分别降低29％和36％。这并不表明LDL-C降低方面表现出具有临床意义的差异。 儿科患者 尚未研究儿科患者中阿利西尤单抗给药的药代动力学影响。 肝功能损害 在1期研究中，75mg剂量单次皮下给药后，轻度和中度肝功能损害受试者的阿利西尤单抗药代动力学特征与肝功能正常受试者相似。未获得重度肝功能损害患者的数据。 肾功能损害 由于尚不清楚单克隆抗体是否可通过肾脏途径消除，因此预期肾功能不会影响阿利西尤单抗的药代动力学。群体药代动力学分析显示，与肾功能正常的患者相比，轻度和中度肾功能损害患者接受75mg和150mgQ2W给药方案后稳态时阿利西尤单抗的暴露量（AUC0-14d）分别增加22％-35％和49％-50％。体重和年龄，影响阿利西尤单抗暴露的两个协变量，在不同肾功能分类之间的分布情况不同，最有可能解释了观察到的药代动力学差异。重度肾功能损害患者的可用数据有限；与肾功能正常的受试者相比，这些患者中阿利西尤单抗的暴露量约为2倍。 人种 基于群体药代动力学分析，人种对阿利西尤单抗的药代动力学没有影响。 75mg至300mg阿利西尤单抗单次皮下给药后，中国和非中国健康受试者之间的暴露量不存在有意义的差异。 PK-PD关系 在降低LDL-C方面，阿利西尤单抗的药效学效应具有间接性，并通过与PCSK9结合介导。观察到游离PCSK9和LDL-C的浓度依赖性降低，直至达到靶点饱和。PCSK9结合饱和后，阿利西尤单抗浓度的进一步升高不会导致LDL-C进一步降低，但是观察到LDL-C降低效应的持续时间延长。
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