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【瑞福】乌帕替尼缓释片药理毒理

【药理毒理】
药理作用
乌帕替尼是一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂。JAK 是细胞内酶，可传递细胞
膜上的细胞因子或生长因子受体相互作用产生的信号，从而影响血细胞生成的细胞过程和免疫细胞功能。在此信号转导通路中，JAK 磷酸化并激活信号转导与转
录活化因子（STAT），STAT 调节细胞内基因表达等活动。乌帕替尼在 JAK 位点
调节此信号传导通路，阻滞 STAT 的磷酸化和活化。
JAK 酶通过自身的配对（如 JAK1/JAK2 、 JAK1/JAK3 、JAK1/TYK2 、
JAK2/JAK2、JAK2/TYK2）传递细胞因子信号。在不含细胞的分离酶活性测定中，
乌帕替尼对 JAK1 和 JAK2 的抑制作用高于对 JAK3 和 TYK2 的抑制作用。在人
白细胞中开展的细胞测定中，乌帕替尼对 JAK1 和 JAK1/JAK3 介导的细胞因子
诱导的 STAT 磷酸化的抑制作用比对 JAK2/JAK2 介导的 STAT 磷酸化的抑制作
用更强。但是，目前尚不清楚这种特异性 JAK 酶抑制作用与治疗效果的相关性。
毒理研究
遗传毒性
乌帕替尼 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨
髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给
予乌帕替尼最高达 50、75mg/kg/日（以 AUC 计，分别约相当于人最大推荐剂量
（MRHD）30mg/日的 24 和 48 倍）时，未见对雄性和雌性生育力的影响，但经
口给药 25 和 75mg/kg/日（以 AUC 计，分别约相当于 MRHD 的 13 和 48 倍）时
对妊娠的维持产生了不良影响，表现为剂量相关的着床后丢失增加（吸收胎增加）
和窝平均活胎数降低。雌性大鼠经口给予乌帕替尼 5mg/kg/日（以 AUC 计，约相
当于 MRHD 的 1 倍），与给予相同剂量的雄性大鼠交配，未见对活胎数的影响。
在一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官发生期（妊娠第 6 天
至第 17 天）经口给予乌帕替尼 5、25 和 75mg/kg/日，剂量≥5mg/kg/日（以 AUC
计，≥MRHD 的约 1 倍）时，乌帕替尼具有致畸作用（骨骼畸形，包括肱骨畸形
和肩胛骨弯曲）；在 75mg/kg/日（以 AUC 计，约为 MRHD 的 48 倍）剂量下，在
未见母体毒性情况下还可见其他骨骼畸形（前肢/后肢弯曲及肋骨/椎骨缺陷）和
胎仔体重下降。
在第二项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官发生期（妊娠第 6
天至第 17 天）经口给予乌帕替尼 1.5 和 4mg/kg/日，在 4mg/kg/日（以 AUC 计，
约为 MRHD 的 0.9 倍）剂量下，乌帕替尼具有致畸作用（骨骼畸形，包括肱骨

和肩胛骨弯曲）。在 1.5mg/kg/日（以 AUC 计，约为 MRHD 的 0.2 倍）剂量下未
见胚胎-胎仔发育毒性。
兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在器官发生期（妊娠第 7 天至第 19 天）
经口给予乌帕替尼 2.5、10 和 25mg/kg/日，在 25mg/kg/日（以 AUC 计，约为
MRHD 的 8.5 倍）剂量下，在具有母体毒性情况下可见胚胎致死性、胎仔体重下
降和心血管畸形，胚胎致死性表现为总吸收胎和早期吸收胎发生率增加引起的着
床后丢失增加；在 10mg/kg/日（以 AUC 计，约为 MRHD 的 1.3 倍）剂量下未见
胚胎-胎仔发育毒性。
大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予乌
帕替尼 2.5、5 和 10 mg/kg/日，在 10mg/kg/日（以 AUC 计，约为 MRHD 的 1.6
倍）剂量下，未见母体毒性和子代发育毒性。
哺乳期雌性 SD 大鼠于产后第 7~8 天单次经口给予口服放射性标记的乌帕
替尼 10 mg/kg，以 AUC 计，乳汁中的药物暴露量约为母体血浆药物暴露量的 30
倍，乳汁中大约 97%的药物相关物质是母体药物，说明可通过大鼠乳汁分泌。
致癌性
在 SD 大鼠和 rasH2 转基因小鼠中评价了乌帕替尼的致癌性。雄性和雌性大
鼠分别经口给予乌帕替尼最高达 15 和 20mg/kg/日（以 AUC 计，分别相当于人
最大推荐剂量的 2.4 和 6 倍）时，最长给药达 101 周，未见致癌性。雌雄 rasH2
转基因小鼠连续 26 周经口给予乌帕替尼最高达 20mg/kg/日，未见致癌性。
幼龄动物毒性
幼龄大鼠于出生后 15 日~第 63 日经口给予乌帕替尼 5、20、50mg/kg/日，对
血液系统和免疫系统的影响与成年大鼠中观察到的结果相似。

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